Em San Francisco, Jill Valentine está enfrentando um surto de zumbis causado por um novo T-Virus, enquanto Leon Kennedy está perseguindo um cientista DARPA que foi sequestrado. Enquanto isso, Claire Redfield está investigando relatos de um peixe monstruoso que está matando baleias na baía. Com a ajuda de Chris Redfield e Rebecca Chambers, eles descobrem que as pistas de seus casos separados convergem para o mesmo local, a Ilha de Alcatraz, onde uma nova ameaça se estabeleceu e aguarda sua chegada.